역형성 갑상선암(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)은 전체 갑상선암의 1 ~ 2% 미만을 차지하는 드문 종양이지만, 임상적으로는 가장 공격적이고 치명적인 고형암 중 하나로 알려져 있으며, 질환 특이 사망률이 100%에 이를 정도로 예후가 극히 불량하다.1,2) 평균 생존기간은 진단 후 4~10개월에 불과한 것으로 보고되었으며, 대부분은 이미 진행된 병기인 국소 진행성 IVb 병기(약 35%) 또는 원격 전이성 IVc 병기(약 55%) 상태에서 진단된다.1)

ATC는 급격한 종양 성장과 침윤적 성향이 특징적으로, 진단 당시 약 40%에서 경부 림프절 전이, 30%에서 반회후두신경 침범이 관찰된다.2) 또한 기관, 식도, 후두 등으로의 국소 침범이 빈번하며, 약 절반의 환자에서는 원격 전이가 동반된다.2) 이 중 폐가 가장 흔한 전이 부위이며, 그 외에도 뼈, 간, 뇌 등으로 파급될 수 있다.1)

현재까지 ATC의 치료 성적은 극히 제한적으로, 치료의 목표는 기도 폐쇄 위험을 최소화하고 질병 부담(disease burden)을 조절하며 증상을 완화하는 데 있으며, 이를 위해 수술, 방사선치료, 항암화학요법을 포함한 다학제적 접근이 필수적이다.2-4) 최근 분자 표적치료제 및 면역항암제의 성적이 일부 고무적으로 보고된 바 있으나, 아직 그 치료적 위치는 명확히 정립되지 않았다.4,5) 본 저자들은 편측 갑상선과 반회후두신경에 국한된 원발병소와 종격동 전이 병소에 대해 수술 시행 후 최종적으로 ATC로 진단된 환자에서, 후속 다학제적 완화치료를 시행한 경험을 보고하고, 문헌 고찰과 함께 임상적 의의를 논의하고자 한다.

특이 과거력 없는 62세 남환으로 40갑년의 흡연력 있으며, 1달 전부터 촉지된 우측 쇄골상부 종물 및 애성 주소로 내원하였다. 초진시 후두내시경에서 우측 성대는 정중앙으로 고정되어 있었으며, 경부 전산화단층촬영(CT)에서 1.4cm의 우측 갑상선 결절 및 5.5 x 5.5 x 4.5cm 크기의 우측 쇄골상부, 2.7 x 2.5cm 크기의 상부 종격동 기관주위 악성 전이 림프절 의심병변이 확인되었다(Fig. 1A). 우측 갑상선 결절과 쇄골상부 림프절에 대해 초음파 유도하 세침흡인검사를 시행하였으며, 두 병소 모두 저분화 암종(poorly differentiated carcinoma)으로 정확한 조직학적 아형 결정이 어려우며, 타 기관으로부터의 전이성 병변이나 ATC를 배제할 수 없는 것으로 진단되었다. 양전자 방출 단층촬영(PET-CT)에서 우측 갑상선 결절을 포함한 경부 CT에서 확인된 병소들의 FDG 섭취 증가 소견과 함께, 추가로 기관분기부 하부 및 우측 폐문부에서도 전이 의심병소가 있었으나(Fig. 1B), 이외의 경부 영역과 폐실질을 포함한 기타 장기에서의 원격 전이병소는 확인되지 않아 갑상선 분화암 기준으로 cT4aN1bM0 병기를 설정할 수 있었다. 이에 operability에 대한 흉부외과 상의하, 정확한 종양 유형 결정을 위한 병소 절제 요하는 점, 갑상선 결절이 편측 갑상선 실질 내에 국한되어 있고 기관식도 침범이 없는 점, 종양크기 증가에 의해 초진 이후로 진행된 호너증후군 및 통증을 고려하여 수술을 결정하였고, 본과에서 갑상선 전절제술 및 양측 중심 림프절 절제술, 우측 변형 근치적 경부절제술(modified radical neck dissection; level II-V), 흉부외과에서 흉강경을 이용한 종격동 림프절 곽청술(VATS mediastinal lymph node dissection; #2, 4, 7, 10)을 시행하였다(Fig. 2A). 우측 쇄골상부의 거대 악성 림프절에 의해 우측 미주신경이 완전히 둘러싸여 있어 종괴와 함께 절제하였고(Fig. 2B), 종양이 침범되어 있는 흉막을 경부에서 절개하여 종격동까지 침범한 종괴를 완전 절제하였다(Fig. 2C). 병리조직학적 검사에서 갑상선 우엽 및 림프절 전이병소 모두 심한 괴사와 낭성 변화로 인해 아형 결정에 어려움이 있었으나, 편평상피세포암(squamous cell carcinoma, SqCC) 성분을 포함하고, 해당 부위에서 ATC의 절반 이상에서 발현되는 표지자로 다른 두경부 SqCC에서는 발현되지 않는 PAX-8이 양성 발현되는 것을 주요 근거로 하여, 최근 WHO 제5판 분류에서 ATC의 형태학적 아형으로 포함된 SqCC(Squamous cell carcinoma of the thyroid, SCCT)으로 진단되었다(Figs. 3A-3C)6-8). 우측 갑상선 내 2.1 x 1.5cm 병변에 대해서는 R0 절제가 이루어졌으나, 우측 쇄골상부 림프절과 종격동 전이 림프절들의 광범위한 림프절외 침범 및, 추가로 절제한 폐실질 내 의심병소에서 암종의 침범이 확인되어 최종 병기는 pT4aN1bM1, stage IVc로 진단되었다.

환자는 수술 후 후두내시경에서 좌측 성대 움직임 보존상태 양호하였고, 호흡 및 발성, 식이 진행에 문제없었으며 수술 후 15일에 특이사항 없이 퇴원하였다. 이후 상급종합병원 전원 하 갑상선 절제부와 경부 및 종격동에 방사선 치료(66-60-54 Gy/30 Fx) 시행과 동시에, 완화항암치료로 lenvatinib 10mg을 수술 후 6개월까지 투여하였으며, 급격한 종양 부하 증가 없이 ECOG1의 전신 수행상태 유지되었다. 그러나 수술 후 8개월째부터 종격동 및 경부에서 새 병변들이 발생하고 완화 항암치료 중단된 상태에서 전신상태 악화되어 재내원하였으며, 추적 PET-CT에서 다발성 림프절과 혀기저부, 폐, 갑상선, 간 및 골격계에 광범위하게 파급된 전이 소견이 확인되었다. 이에 통증 심한 일부 표재성 병변 및 림프절에 대해서만 구제수술 시행 후 호스피스 치료 계획하였으나, 경부 하부와 종격동 피부 및 피하조직에 심한 섬유화와 혈류 저하가 동반되어 창상 괴사와 봉합부위 벌어짐이 지속되었다. 또한 폐 섬유화와 전신 쇠약(cachexia)으로 인한 호흡근 기능 저하로 일회 호흡량(tidal volume)과 이산화탄소 저류(CO₂ retention)가 호전되지 않았으며, 호흡부전 악화로 초진 후 13개월째 사망하였다.

ATC는 거의 모든 경우 치명적인 경과를 보이며, 현재까지 유의미한 생존율 개선이 가능한 근치적 치료(curative therapy)는 확립되지 않았다. 따라서 초기 부터 완화 및 지지 치료의 역할이 강조되어 왔고, 최근에는 분자 표적치료제와 면역항암제의 도입으로 새로운 시도가 이루어지고 있다.4,5) 이러한 배경에서 수술의 역할은 위험-이득 측면에서 논란이 있으며, 불완전 절제(R2 resection)나 단순 종양 감축술(debulking)은 예후의 유의미한 개선이 없어 권장되지 않는다.1,9)

ATC에서 수술적 치료는 종양이 갑상선 내에 국한되고(stage IVa/IVb) 완전 절제(R0/R1 resection)가 기대되며 과도한 합병증이 예상되지 않는 경우에 권고된다.1) 수술 후 고선량 외부 방사선치료(external beam radiotherapy, EBRT)와 항암화학요법을 병행하는 다학제 치료로 생존 및 국소 조절 향상 측면에서 최선의 결과를 도모할 수 있고, 단일 치료보다 실제 생존율의 증가가 여러 후향적 연구들로부터 보고되었다.3,10,11) 수술의 범위는 갑상선 전절제술과 중심 경부림프절 곽청술 및, 육안적으로 완전 절제가 가능한 경우 측경부 림프절 절제술을 고려할 수 있다.3) 반면 후두, 인두, 식도 및 대혈관에 대한 광범위 절제는 높은 수술 사망률과 이환율에도 불구하고 생존 향상 근거가 부족하여 권장되지 않는다.3,9) 한편 ATC 환자에서 기관 침범이나 성대마비가 동반된 경우 기도 폐쇄로 인한 증상이 빠르게 진행하며, 이는 약 60% 환자의 직접적 사망 원인이 된다.12,13) 따라서 기도 확보를 위한 기관절개술이 필요할 수 있으나, 이는 삶의 질을 현저히 저하시키므로 예방적 시행은 권장되지 않는다.13) 이러한 측면에서 국소 질병 조절을 통해 기관절개술 없이 완화치료를 지속할 수 있는 점은 수술적 절제의 추가적인 중요한 임상적 의의가 될 수 있으며, 체계화된 임상 연구가 이루어지지는 않았으나 종격동까지 침범된 경우에도 동일한 효용을 지님이 보고된 바 있다.12) 본 증례의 경우 원발 병소가 편측 갑상선 내에 국한된 작은 병변(2cm)으로, 상부기도 및 소화관으로의 침범이 없고, 전이 림프절들까지 육안적 완전절제가 가능하다 판단하여 일차적으로 수술을 시행하였다. 이에 따라 평균 생존기간이 2~3개월로 알려진 stage IVc로 최종 진단되었음에도 불구하고,3) 후속 항암방사선치료를 연계하여 수술 후 약 1년간 생존하면서, 대부분의 기간 동안 기관절개술 없이 양호한 전신상태를 유지할 수 있었다.

ATC의 조직학적 확진이 수술 전에 이루어지기 어려운 점은 일차적 치료 방법의 선택을 어렵게 하는 또 다른 요인이다. 본 증례 역시 수술 후 검체에서 SCCT가 확인되었으며, 최근 WHO 제5판 분류에 따라 ATC로 최종 진단되었다.8) SCCT에 대해서는 일부 문헌에서 상대적으로 수술적 치료의 역할이 강조된 바 있으나 대부분 국소 병변의 완전 절제가 가능했던 경우들로, 전반적으로는 ATC와 예후 차이를 보이지 않으며, 다학제 치료의 역할이 마찬가지로 강조된다.7) 따라서 본 증례에서 SCCT의 확인이 예후에 별도의 특수성을 부여하지는 않았을 것으로 사료되며, 수술 후 진단을 토대로 한 다학제 치료 전략이 가장 현실적인 접근이었다고 판단된다.

ATC의 다학제 치료에서 비수술적 치료의 역할이 점차 강조되고 있지만, 방사선, 항암 및 표적치료 모두 고유의 독성을 지니며, 환자의 삶의 질을 더 저하시킬 수 있으므로 실제 임상적 이득 여부에 대해 신중한 고려가 필요하다는 것은 수술적 치료와 마찬가지라 할 수 있다.1,4,9) 방사선 치료는 활성산소(reactive oxygen species)에 의한 연부조직 및 혈관 손상과 함께 interleukin-1, IL-6, TGF-β, TNF-α 등의 염증성 사이토카인 분비가 지속되어, 만성적인 조직 손상과 섬유화를 유발하는 것으로 알려져 있다.14) 또한 lenvatinib은 다중 티로신키나아제 억제제(multikinase inhibitor)로서 VEGFR1-3 신호전달을 차단함으로써 혈관신생과 손상 조직의 재혈관화를 저해하여, 창상 회복 지연이나 봉합 부위 벌어짐과 같은 창상 치유 합병증을 유발할 수 있으며, 심한 경우 장기간의 입원치료나 결국 호전되지 않은 치명적인 경과로 이어진 증례들이 보고된 바 있다.15) 본 증례에서도 폐와 종격동이 광범위하게 포함된 방사선치료로 인한 조직 섬유화와, lenvatinib에 의한 창상 치유부전이 복합적으로 작용하여 창상 및 호흡기능 회복 실패로 인한 말기 임상 경과 악화에 영향을 주었을 것으로 판단된다.

본 보고는 단일 증례로서 선택편향의 가능성이 있으며, 분자유전학적 정보가 제한적이어서 치료 반응의 기전을 일반화하기 어려운 한계가 있다. 그럼에도 불구하고 본 증례는 동일한 ATC의 Stage IVc라도 주요 구조물 침범 여부에 따라 치료 전략이 달라질 수 있음을 시사하며, 완화치료와의 균형 속에서 환자별로 각 시기의 임상적 상황에 맞는 최선의 치료 방안을 모색해야 할 것으로 사료된다.