서론
현재 HPV 양성 구인두암의 발병률이 상승하고 있으며, 이는 주로 젊은 환자층에서 나타난다. 구인두암에서 HPV 양성인 경우가 국가별로 차이가 나지만 한국과 일본의 경우 최근 89~90%에 이른다. HPV 양성 구인두암에서는 E6, E7 등의 종양유전자가 발현되어 p53, pRb 등의 종양억제인자들을 비활성화함으로써 종양을 생성하기는 하나, 유전자 변이가 주요 메커니즘인 HPV 음성 구인두암에 비해 종양 활성 정도가 떨어지며, 또한 E6, E7 종양단백질들이 강한 면역성을 가지고 있어 HPV 음성 구인두암에 비해 더 향상된 치료 반응을 보인다.1) 이에 따라 HPV 양성 구인두암은 HPV 음성 구인두암에 비해 상대적으로 더 좋은 예후를 보이며, 이러한 특징은 HPV 양성 구인두암 환자에서 더 낮은 치료 강도, 즉 치료의 감량화(de-escalation)의 가능성을 제시한다.
HPV 양성 구인두암의 표준 치료는 방사선 치료, 화학요법, 수술로 구성되며, 높은 강도의 치료는 종양 제어 효과를 극대화할 수 있지만, 동시에 환자에게 중대한 부작용과 삶의 질 저하를 초래할 위험이 있다. 따라서 치료의 부작용과 치료로 인한 기능 저하는 최소화 하면서도 치료 효과를 유지할 수 있는 감량화 치료 전략이 필요하다. 이를 통해 환자의 치료 후 삶의 질을 개선하고, 장기적인 예후를 보다 긍정적으로 이끌 수 있는 치료 전략이 가능하다.
HPV 양성 구인두암의 생물학적 및 임상적 특징을 기반으로 최근 수십여년간 다양한 치료 감량화의 연구가 이루어졌는데, 주로 근치적 동시 항암화학방사선치료에서 방사선의 선량을 줄이거나 방사선 조사 범위를 줄이는 방향으로 연구가 이루어져 왔으며,2,3) 수술 후 방사선치료 선량과 범위를 줄이는 방향으로도 일부 연구가 진행되었다.4)
이러한 좋은 예후의 HPV 양성 구인두암을 수술로 치료함에 있어서 감량화된(de-intensified or de-escalated) 치료는 어떤 것이 있는지 정리해 볼 필요가 있다. 첫째, 하악절개나 유리피판 재건 없이 적절한 수술적 절제연(resection margin)을 얻는 경구강 수술(transoral surgery, TOS)를 시행하는 것이다. 여기에는 경구강 로봇수술(transoral robot surgery, TORS)과 경구강 비디오 보조 수술(transoral video- assisted surgery, TOVS) 등이 포함된다. 둘째, 선행항암화학요법(neo-adjuvant chemotherapy, NAC) 이후에 수술을 시행하여 적절한 절제연을 얻을 확률을 높이고 수술 후 방사선치료의 필요성을 줄이는 것이다. 셋째, 원발부위가 발견되지 않는 HPV 양성 구인두암에 있어서 경부절제술과 함께, 측구인두절제술(lateral oropharyngectomy) 및 양측 설기저부 점막절제술을 시행하여 방사선치료의 필요성을 평가하고, 원발 부위를 확인하여 방사선치료 범위를 줄이는 것이다.
본지에서는 HPV 양성 구인두암 수술에 있어 상기의 접근법들을 사용하는 방법과 치료 결과들을 간략히 살펴보면서, HPV 양성 구인두암에 대한 수술적 접근법에 있어서의 변화를 소개하고 기존의 치료 효과를 유지하면서 환자의 삶의 질을 개선할 수 있는 방법을 기술하고자 한다.
본론
수술 후 방사선치료 감량화를 위한 연구
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)과 American College of Radiology Imaging Network (ACRIN)의 cancer research group이 진행한 E33111 연구는, 경구강 구인두암 수술(transoral surgery, TOS)을 시행한 후에 방사선치료 선량을 줄이는 것을 목표로 진행되었다.4) 이 연구는 일차 치료로 수술을 받은 환자들을 대상으로 수술 후 방사선치료 선량을 무작위 배정한 임상시험 연구로서 가치가 크다. 본 연구를 통해서 방사선치료 선량을 10 Gy 정도 줄여서 치료해도 2년 생존률(overall survival)과 무병생존률(progression-free survival)에 영향을 주지 않으면서 grade 3의 방사선치료 관련 부작용을 줄이고, 삶의 질 평가 MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) 점수에서 더 높은 점수가 나타남을 보고하였다.4,5) 이 외에도 HPV 양성 구인두암에서 동등한 치료 효과를 보장하면서 근치적 방사선치료의 선량을 줄일 수 있다는 근거는 여러 연구에서 보고되어왔다.5,6) 하지만 Ferris 등의 연구에서 수술을 우선적으로 시행한 495명의 환자에서 수술 후 방사선치료 없이 수술만으로 일차적 치료를 완료할 수 있었던 경우는 49명(10%)에 불과했으며, 대부분에서는 수술 후 방사선치료 또는 항암방사선치료를 필요로 했다는 점에서, 수술적 절제 범위를 줄이거나 치료 감량화가 수술로 인한 이환율을 줄일 수 있는지에 대한 근거가 될 수는 없었다.
수술적 치료와 근치적 방사선치료의 우월성 비교연구
ORATOR 연구(ORATOR: Oropharyngeal Radiotherapy versus Trans-Oral Robotic Surgery Study)는 캐나다와 호주에서 시행된 2상 무작위 배정 임상 연구로,7,8) HPV 양성 환자 88%, HPV 음성 환자 12%로 구성된 구인두암 환자들을 대상으로 진행되었다. 이 연구는 환자들을 수술과 방사선치료 그룹으로 무작위 배정하여 3년 및 5년 생존율과 삶의 질을 평가했다. 두 그룹 모두에서 82-85%의 우수한 생존율과 비슷한 수준의 삶의 질이 보고되었지만, 경구강 로봇 수술(TORS)과 경부 절제술을 받은 환자의 70%가 수술 후 방사선치료 또는 항암방사선치료를 추가로 받은 점을 고려해야 한다. 따라서 수술 그룹의 생존율을 오직 수술 효과만으로 해석하기 어렵다.
ORATOR 연구는 수술과 방사선치료를 무작위 배정으로 비교한 점에서 의의가 크다. 이를 바탕으로 ORATOR2 연구가 시작되었다.9)
ORATOR2 연구는 HPV 양성 구인두암 환자만을 대상으로 하였으며, 수술과 방사선치료 두 그룹으로 무작위 배정된 점은 ORATOR 연구와 동일하지만, 두 그룹 모두에서 방사선치료 선량을 약 15% 줄였다. 근치적 방사선치료의 경우 70 Gy에서 60 Gy로, 수술 후 방사선치료는 위험도에 따라 50-60 Gy로 감량했다. 그러나 ORATOR2 연구는 수술 그룹에서 심각한 합병증이 발생하면서 2020년에 환자 등록이 중단되었다. 발생한 합병증으로는 수술 후 8개월 만의 급성심근경색, 수술 후 4일째 발생한 구인두 수술 부위 출혈로 인한 사망, 수술 및 방사선치료 후 한 달 만에 발생한 경추골수염 등이 있다. 이러한 문제로 인해 기대되던 연구가 중단된 것은 아쉬운 점이다.
또한 ORATOR 연구는 집도의에 대한 엄격한 제한이 없었던 점이 아쉽다. 반면, E3311 연구에서는 연구에 참여하는 집도의가 최소 20례 이상의 구인두암 수술 경험을 보유해야 하며, 절제연 양성률이 20% 이하이고, 수술 후 구인두 출혈 합병증 발생률이 낮아야 한다는 기준을 설정하였다.4)
선행 항암화학요법 + 경구강 수술 및 경부절제술
경계성 절제 가능한(borderline resectable) 구인두암이 있을 때나 여러 개의 경부림프절 전이가 있는 경우, 경구강 로봇수술과 경부절제술 이후에 방사선 치료가 필요할 가능성은 매우 높다. 수술 후 방사선치료의 필요성을 없애거나 수술 후 방사선치료의 선량을 줄이기 위해서는 충분한 절제연을 확보하는 원발부위 절제와 전이된 경부림프절 최소화가 필요하다. 이를 위해서 적절한 조합의 선행 항암화학요법을 2-3회 시행 후에 수술을 시행하는 것이 도움이 된다. 치료 전에 완전 절제가 불가능한 구인두암은 선행항암화학요법(neo-adjuvant chemotherapy)을 시행하여 병변이 줄어든다 하더라도 수술적 절제를 통하여 병리적 상태를 포괄적으로 확인할 수 없으므로, 유도항암화학요법(induction chemotherapy)을 시행하여 반응이 좋으면 동시항암방사선요법(concurrent chemoradiation therapy)으로 진행하고 반응이 없거나 암이 진행하면 구제 수술을 시행한다.10-12)
그러나 이러한 선행항암화학요법이 원래 목적이었던 수술 후 방사선치료를 회피하거나 방사선치료 선량을 줄일 수 있었는지는 확인해 볼 필요가 있다. 선행항암화학요법 이후에 경구강 로봇수술을 시행하였을 경우 수술 후 방사선치료나 항암방사선치료가 필요한 경우가 80- 90%에 이른다면, 환자 선택에 문제는 없었는지, 약제조합이 적절하였는지, 항암치료 횟수가 적절하였는지, 수술적 절제가 적절하였는지 검토해 볼 필요가 있다.
Sadeghi 등은 선행항암화학요법과 경구강 수술 및 경부절제술을 받은 진행된 구인두암 환자 17명을 대상으로 case series 연구를 진행하였는데, Docetaxel 및 Cisplatin 조합으로 3회의 선행항암화학요법 이후에 수술을 시행한 17명 중에서 한 명(5.8%) 에서만 추가 방사선치료가 필요하였고 그 한 명만 구인두암으로 사망하였다고 보고하였다.13)
이들이 진행한 후속 연구에서는 HPV 양성 구인두암 환자들을 대상으로 선행항암화학요법과 수술을 받은 군과 동시항암방사선요법을 받은 군으로 나누어 비교하였는데, 선행항암화학요법과 수술을 받은 55명 중에서 2명(3.6%)에서만 절제연 양성으로 수술 후 항암방사선치료가 필요하였다고 보고하였다.14)
저자의 경우에는 2회의 Docetaxel, Cisplatin 선행항암화학요법 후에는 40% 정도에서 수술 후 방사선 치료가 필요한 것으로 확인되어서, 최근에는 60세 이하의 환자들을 대상으로는 3회의 선행항암화학요법을 시행하면서 수술 이후에 방사선 치료의 필요성이 더욱 줄어들고 있다(Fig. 1).15-17)
Fig. 1
Clinical protocol of advanced oropharyngeal cancer and other head and neck cancers. HNC; head and neck cancer, DP; docetaxel + cisplatin, TORS; transoral robotic surgery, ND; neck dissection, PNI; perineural invasion, LVI; lymphovascular invasion, RT; radiotherapy, CCRT; concurrent chemoradiotherapy.
원발부위불명 HPV 양성 구인두암에 대한 수술
이전에 원발부위 불명암으로 분류되었던 원발부위가 발견되지 않은 경부림프절 전이의 경우, AJCC 8판부터는 경부림프절에서 HPV 양성 또는 p16 양성인 경우 HPV-mediated (p16 양성) 구인두암으로 분류하고 임상 병기를 TX 대신에 T0로 표시한다. 이 경우에 가능한 원발 부위는 양측 편도선, 양측 설기저부이다.
이러한 원발부위 불명 구인두암을 치료함에 있어서 경구강 수술 또는 경구강 로봇수술을 통해 편도절제술과 양측 설기저부 점막절제술을 시행하여서 원발부위를 확인할 경우, 병리결과에 따라서 방사선치료를 시행하지 않을 수도 있고, 방사선치료를 하더라도 방사선치료 조사범위를 줄일 수 있는 장점이 보고되고 있다. 원발부위에서는 49%, 동측 경부에서는 25%, 반대측 경부에서는 51%에서 불필요한 방사선치료를 피할 수 있다고 보고하였다.18-20) 피막외 침범이나 다발성 경부전이로 경부절제술 이후에 방사선치료가 반드시 필요한 경우에도, 경부절제술 시행여부와 상관없이 일측 또는 양측 편도 절제 수술과 양측 설기저부 점막 절제를 시행하면 방사선종양학과 의사가 목표 치료범위를 정하는데 도움을 주고 환자의 치료 후 불편감을 줄이는데 기여할 수 있다.
결론
예후가 좋은 HPV 양성 구인두암에 대한 감량화 치료는 근치적 방사선 치료 선량을 줄이는 것 외에 수술적 측면에서도 가능하다. 하악절개나 유리피판 재건술 없이 경구강 로봇수술을 포함함 경구강 수술을 시행하는 것, 수술 후 방사선치료 선량을 줄이는 것, 선행 항암화학요법 이후에 경구강 수술 및 경부절제술을 시행하여 수술 후 방사선치료의 필요성을 줄이거나 선량을 줄이는 것, 원발부위불명 HPV 양성 구인두암에 원발부위를 확인하여 방사선치료의 범위를 줄이는 것 등이 있다. 이러한 방법들을 통해서 HPV 양성 구인두암 환자에서 기존의 치료 효과를 유지하면서 환자의 삶의 질을 높일 수 있을 것으로 기대한다.
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