서론
육아종증 다발혈관염(Granulomatosis with polyangiitis, GPA)는 과거 웨게너 육아종(Wegener’s granulomatosis)이라고 알려진 질환으로, 드문 자가면역성 전신성 중/소혈관 질환이다.1) 이 질환은 주로 항호중구 세포질 항체(Antineutrophilic cytoplasmic antibodies, ANCA)와 연관된 질환으로, 주로 상기도(비부비동, 중이, 비인두, 구인두, 기관), 하기도(기관지, 폐) 및 신장을 침범한다.2-4) GPA 환자의 약 85%에서 두경부영역, 그 중 비부비동영역의 침범을 보인다고 보고되고 있다.5) 따라서 주로 나타나는 임상적 증상은 부비동염, 비출혈, 객혈 등이 있을 수 있으며 발열, 체중감소, 관절통 등의 증상이 비특이적으로 나타날 수 있다.2) 이러한 경우, 환자의 증상이 부비동염, 중이염 등 이비인후과 영역에서 쉽게 관찰되는 염증성 병변과 혼동할 수 있기 때문에 적절한 치료 후에도 병변이 호전되지 않는 경우 GPA를 고려하여야 하며, 이비인후과 의사의 소견이 빠른 GPA의 진단 및 치료 경과에 중요한 역할을 한다.3) 그러나, 타액선을 침범하거나 경부 농양으로 발생하는 경우는 희귀하여, 265명의 GPA 환자를 분석한 연구에서도 주타액선을 침범한 경우는 없을 정도로 드물다.6) 특히 타액선을 침범한 경우에 특이적인 증상이 없기어 진단이 늦어지는 경우가 많으며, 연구에 따르면 35명의 타액선을 침범한 GPA 환자에서 21명은 진단이 늦어진다.2) 이에 저자들은 악하선 침범을 GPA의 첫 임상적 소견으로 발현한 증례를 치험하였기에 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증례
48세 여자환자가 내원 1개월 전부터 서서히 발생한 우측 악하 종물을 주소로 내원하였다. 환자의 과거력 상 특이소견은 없었다. 발열, 호흡곤란 등의 증상은 동반되지 않았다. 신체검사 상 우측 악하영역의 5cm 크기의 종창이 관찰되었다. 종물은 압통과 피부열개가 동반되어 소량의 분비물이 배액되었다(Fig. 1A). 환자의 구강위생은 양호하였으며, 구강 및 구인두의 감염소견은 관찰되지 않았다. 혈액검사 상 백혈구수치 9400/mm3, C-반응성단백 9.1mg/dL로 약간의 상승 외에 특이소견을 보이지 않았다. 영상검사 상 우측 악하선과 주변의 농양이 관찰되었다(Figs. 1B, 1C, 1D). 이에 악하부 농양 진단하에 전신마취 하 응급 절개배농술을 시행하였고, 절개 배농 시 회색빛을 띈 화농성 분비물이 다량 배농되었다. 육아종성 질환의 가능성을 의심하여 수술 중 채취한 괴사조직에 대하여 조직검사 및 배양검사를 시행하였다.
Fig. 1
Preoperative finding. (A) Submandibular swelling with overlying skin necrosis (B,C,D) Contrast enhanced neck CT finding reveals about 5x4x3cm sized irregular shaped thick walled fluid collection with marginal enhancement involving the right submandibular gland.
수술 시 괴사조직에서 시행한 조직검사 결과는 단순 급/만성 염증 및 농으로 보고되었으며(Acute and chronic inflammation with fibrosis), 농에서 시행한 배양검사 상 관찰되는 균은 없었다. 이에 환자는 경정맥 항생제치료를 유지하고 드레싱하며 경과관찰 하였다. 수술 후 4일째에 배액관을 제거하였으며 이후 추가적인 분비물은 배농되지 않아 퇴원하였다. 허나 수술 후 30일째에도 경부창상의 피부열개가 호전되지 않아 조직검사를 재 시행하였다. 조직검사 결과는 거짓상피종증식(Pseudoepitheliomatous hyperplasia)으로 확인되어 드레싱을 유지하고 성형외과와의 창상 재건술을 계획하였다. 전신마취 하 창상재건을 준비하며 외래 추적관찰 중, 수술 후 45일 후에 전신쇠약, 인후통 및 황달을 호소하며, 양 손가락 관절부위 및 비첨부의 자반성 병변을 호소하며 응급실을 방문하였다. 전신 관리 및 평가를 위해 입원하였으며, 혈액검사 상 백혈구 23000/mm3, C-반응성단백 19.2mg/dL, 시행한 복부 CT상에서는 양측 신장의 다발성 종물이, 흉부 CT상에서 양측 폐의 다발성 종물을 확인할 수 있었다(Figs. 2A, 2B). 흉부 CT 촬영은 45일째 처음 촬영하였으나, 첫 수술 당시 촬영한 경부 CT에서 확인할 수 있는 상부 흉부범위에서는 없던 흉부 종물이 관찰되어, 병변이 진행한 것을 알 수 있었다.
Fig. 2
Radiologic findings. (A) Abdomen CT showing multiple renal masses (B) Chest CT showing multiple lung masses.
다발성 신, 폐 종물로 악성종양 가능성, actinomycosis 혹은 결핵 등의 감염성 질환의 가능성, 그리고 자가면역성 질환의 가능성으로 조직검사를 계획하였다. 조직검사 전 감염성 질환의 가능성으로 감염내과 협진을 보았으며, 항생제를 사용 중에도 호전되지 않는 양상으로 자가면역질환 혹은 종양성 질환의 가능성이 높아 조직검사가 더욱 필요하다고 판단되었다.치유되지 않은 경부창상의 피부열개에 대하여 조직검사를 재시행하였으며, 흉부 종물에 대하여 세침흡인검사를 시행하였고 자반성 병변이 확대되는 근위지 관절 피부에서 추가적인 조직검사를 시행하였다(Figs. 3A, 3B, 3C). 자가면역질환에 대한 추가적인 혈청학적 검사를 시행하였다. 경부, 폐, 근위지 관절 피부에서 시행한 조직검사 결과는 괴사성 혈관염소견이 확인되며(Fig. 4), 혈청학적검사 상 PR3-ANCA (c-ANCA) 양성, MPO-ANCA (p-ANCA) 음성 소견을 확인하였다. 최종적으로 육아종증 다발혈관염으로 진단하였다.
Fig. 3
Clinical manifestations. (A) Submandibular skin dehiscence; Purple macules of (B) nasal skin and (C) finger joint (D) Improved submandibular skin dehiscence (E) Improved nasal skin (F) Improved finger skin.
Fig. 4
High power view of granulation with destructive angiitis, showing vessel destruction with chronic inflammation surrounded by fibrous tissue and necrotic granuloma by mononuclear macrophages (PAS, x200).
환자는 진단 이후 류마티스 내과로 전과되어 스테로이드 펄스 치료 및 시클로포스파마이드 치료를 시작하였다(Steroid 1g IV pulse 3일, 50mg prednisolone 7일 이후 40mg prednisolone 유지 + cyclophosphamide 500mg IV #5). 치료 이후 2달간 지속되던 경부 피부열개를 포함한 임상적 병변은 호전되는 모습을 보였다. 비첨부 및 관절부의 자반성 변병 또한 호전되었다(Figs. 3D, 3E, 3F). 치료 후 확인한 흉부 CT상에서 흉부 종물은 호전되는 양상이었다(Fig. 5). 이후 환자는 면역억제제 유지용량으로 치료를 지속하며 외래 경과관찰 중에 있다.
고찰
육아종증 다발혈관염, GPA는 매우 드문 전신적 소혈관 질환이다. 이러한 드문 병인과 더불어, 주로 발현되는 염증성 질환은 두경부 영역의 다른 질환에서 흔하기 때문에, GPA를 초기에 진단하는 것은 쉽지 않다.1,7) 현재까지 가장 널리 사용되는 기준은 1990년 American College of Rheumatology에서 발표한 진단기준으로, 민감도와 특이도가 높다(민감도:88.2%, 특이도:99,2%).5) 이 기준에는 구강, 혹은 비강의 염증, 폐의 병변, 신장의 이상, 그리고 조직검사 상 혈관의 육아종증성 염증이 확인되는 것이 포함되며, 이 중 두개 이상을 충족할 시 GPA로 진단할 수 있다.8) 1998년 일본에서 발표한 기준에는 비강, 안구, 중이, 인두의 염증성 병변, 폐와 신장의 이상, 그리고 조직학적 진단이 포함 되어있다.7) 이렇듯 기존에 발표된 진단기준에는 침샘의 병변이 일반적으로 포함되지 않으며, GPA의 침샘 침범 혹은 침샘 농양의 발생은 일반적이지 않다. 85명의 GPA환자를 대상으로 진행한 연구에서는 단 1명의 환자에서만 침샘의 침범을 보일 정도로 드물었다.9) 따라서 침샘에서 처음 발현되는 GPA의 진단은 각별한 주의를 요하며, 적절한 치료 후에도 호전이 되지 않는 염증성 병변에 대해서는 반드시 GPA에 대한 고려가 필요하다. Geyer 등은 이하선 농양 단독으로 초기 발현된 GPA를 보고하고 있다.10) 상기 증례는 이하선 농양으로 발현 이후 비강과 부비동으로 진행하였다. 하지만 본 증례와 같이 악하선 농양 단독으로 초기 발현된 GPA의 경우는 드물고, 현재까지 보고된 바 없다.
GPA의 진단에 있어서 혈청학적 검사가 도움이 된다. 항호중구세포질항체(Antineutrophilic cytoplasmic antibodies, ANCA)와 연관이 있으며, 그중 c-ANCA (Cytoplasmic- ANCA), 혹은 PR3-ANCA (Proteinase 3 - ANCA)와 특이적인 연관성을 지녀 진단에 도움이 된다.1) c-ANCA의 상승은 GPA환자의 90%에서 발견되며, 국소적으로 발현한 GPA 환자에서도 40~70%에서 발견된다.4) 하지만, ANCA가 음성일 경우에 GPA를 배제하여서는 안되며, 반드시 조직검사를 시행하여야 한다. 조직검사 결과는 다른 검사결과가 음성이더라도 GPA를 확진할 수 있는 진단적 가치가 높은 검사이므로 진단에 필수적이다.1) GPA의 대표적인 병리학적 소견으로는 혈관염, 괴사성 염증, 만성 육아종성 염증 소견이 있으나, 이러한 전형적인 소견이 관찰되는 경우는 불과 16%라는 보고가 있다.1) 또한 조직검사 부위나 검체의 크기 등에 의해서 양성율이 달라질 수 있으므로, 조직검사 결과가 음성이라도 진단에서 배제하지 말고 재생검을 시도하여야 한다. 본 증례에서 GPA의 최종 진단 후에 과거 시행한 조직검사 슬라이드를 재평가하였으나, 해당 조직검사 상에서는 혈관이 포함되지 않는 등 GPA를 의심하기 어려웠다. 그러므로, 임상적으로 GPA가 의심되나 병리학적으로 진단되지 않은 경우에는 반드시 적절한 위치와 크기로 재생검을 시행하여야 한다.
GPA의 치료는 두 단계로 나뉘어진다. 첫번째는 유도치료, 두번째는 유지치료이다. 현재 사용되는 유도치료는 스테로이드와 시클로포스파마이드 병합요법이다. 이 요법으로 6개월 내 55-80%의 환자에서 관해를 보인다. 최근에는 시클로포스파마이드의 금기증에 해당되는 환자에게 이를 대체하는 약물로 rituximab이 제안되어 사용되고 있다. 유지치료는 앞선 유도치료에 이어서 사용되며, 일반적으로 methotrexate를 기본으로 한다.11) 과거 면역억제제의 발전이 있기 전에는, GPA는 매우 안 좋은 예후를 보였으나, 최근에는 80%의 관해율을 보이며, 5년 생존율 85-90%를 보인다.11)
GPA가 구강, 비강의 이비인후과 영역에서 발견되는 경우는 흔하나, 침샘을 침범하는 경우가 보고된 바는 매우 드물다.9) 일부 보고된 문헌에 따르면 침샘을 침범하는 GPA는 대부분 이하선을 침범하며, 악하선과 설하선의 침범은 극히 드물다.8) 그러므로 일반적으로 본 증례와 같이 항생제 치료후에도 좋아지지 않거나 창상의 치유가 지연되는 염증성 병변이 발견된 경우, 결핵감염, 악성종양 등을 의심하게 된다.12) 따라서 반복적인 조직생검을 감별하여야 한다.
본 증례에서 초기에 반복된 조직검사에서도 임상적으로 GPA를 의심하지 않았기에 조직병리진단에서도 GPA를 진단하기 어려움이 있었다. 이에 초치료로 악하선 농양에 대하여 적절한 배농 및 항생제치료를 하였으나, 창상이 지속적으로 치유되지 않았고 동반된 페, 신장, 피부 등에 합병증들이 발생하고 난 후에야 진단이 가능하였다. 비록 드물기는 하지만 악하부 농양에서도 창상의 치유가 지연된다면 GPA를 감별진단에 포함하여 의심하고 조기에 진단한다면 진행되는 합병증을 막아 더 좋은 예후를 기대할 수 있을 것으로 사료된다.
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